導語

VAPOURTEC

從40.2%到92.73%，純度高達99.38%——印度科研團隊利用Vapourtec連續(xù)流系統(tǒng)，成功實現(xiàn)了上市藥物Crisaborole的公斤級高效合成，解決了傳統(tǒng)批處理工藝中低溫控制難、副產(chǎn)物多、放大風險高的核心痛點。這一案例為含硼藥物及強放熱反應的工藝開發(fā)提供了全新思路。

01

藥物背景：Crisaborole 是什么？

Crisaborole（克立硼羅）是一種含硼原子的磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，由美國FDA批準用于治療特應性皮炎和濕疹，適用于成人和兒童患者。

其特別之處在于：

● 含硼結(jié)構使其具備優(yōu)異的皮膚滲透性；

● 能夠高效結(jié)合受體雙金屬中心，發(fā)揮抗炎作用；

● 是近年來備受關注的小分子外用藥代表。

然而，就是這樣一款“明星藥物”，其傳統(tǒng)合成路線卻長期面臨著工藝瓶頸。

02

傳統(tǒng)工藝之痛：低溫鋰化帶來的三重挑戰(zhàn)

在已報道的Crisaborole放大合成路線中，關鍵步驟涉及芳基鹵化物的低溫鋰化反應，隨后與硼酸酯反應構建含硼骨架。該工藝在批處理模式下存在三大痛點：

這些問題的存在，使得Crisaborole的規(guī)?；a(chǎn)不僅成本高昂，還面臨質(zhì)量控制的不確定性。

03

破局之道：連續(xù)流

為什么連續(xù)流是“天生適配”的解決方案？

面對鋰化反應在批處理中的固有限制，來自CSIR-印度化學技術研究所的 Srihari Pabbaraja 團隊將目光投向了連續(xù)流技術。他們選擇使用Vapourtec R-Series流動反應系統(tǒng)，理由如下：

連續(xù)流技術對鋰化反應的適配性：

● 精準控溫：微通道反應器比表面積大，換熱效率極高，可將反應溫度從 –78 °C 提升至 –60 °C，且無熱點風險；

● 瞬間混合：高效混合確保鋰化試劑與底物快速均勻接觸，減少副反應；

● 中間體瞬時消耗：通過原位生成、原位淬滅的策略，徹底規(guī)避了鋰化中間體的穩(wěn)定性問題；

● 易于放大：流動化學的放大本質(zhì)上是“延長反應時間”，而非放大反應器體積，工藝重現(xiàn)性極佳。

04

工藝優(yōu)化：從40%到92%，發(fā)生了什么？

在連續(xù)流平臺下，研究團隊對反應條件進行了系統(tǒng)優(yōu)化，關鍵改進措施如下：

4.1

溫度提升，反應更“溫和”

原本在批處理中必須維持在 –78 °C 的反應，在流動系統(tǒng)中可安全運行于 –60 °C。溫度升高后，反應動力學顯著改善，鋰化反應時間大幅縮短。

4.2

在線淬滅，消除不穩(wěn)定中間體

團隊將三異丙基硼酸酯與起始芳基溴化物預混合后一同進樣，鋰化中間體一經(jīng)生成即被硼酸酯捕獲，瞬時轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定結(jié)構，徹底避免了中間體分解或副反應的發(fā)生。

4.3

解決堵塞問題，實現(xiàn)穩(wěn)定運行

鋰化過程中生成的鋰鹽容易引起反應器堵塞。通過稀釋進樣策略和合理的管路設計，團隊成功實現(xiàn)了長時間穩(wěn)定運行，無壓力升高或堵塞現(xiàn)象。

4.4

引入PAT技術，實時監(jiān)控

該研究還引入了在線紅外（IR）監(jiān)測等過程分析技術（PAT），實現(xiàn)了反應過程的實時監(jiān)控，大幅加速了工藝開發(fā)周期。

4.5

成果數(shù)據(jù)：收率翻倍，純度創(chuàng)優(yōu)

經(jīng)過系統(tǒng)優(yōu)化，連續(xù)流工藝取得了令人振奮的結(jié)果：

收率提升超過50個百分點，純度接近99.4%——這一數(shù)據(jù)在藥物合成領域具有極高的商業(yè)價值。

06

放大驗證：從實驗室到公斤級

在Vapourtec R-Series上開發(fā)的連續(xù)流工藝，被成功轉(zhuǎn)移至3D打印的流動反應器進行放大驗證：

穩(wěn)定運行條件下，Crisaborole的公斤級產(chǎn)量得到充分驗證；

收率與純度保持高度一致；

工藝具有良好的可重現(xiàn)性。

這為后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)奠定了堅實基礎。

07

技術亮點總結(jié)

08

結(jié)語：流動化學的“典型案例”

Crisaborole的連續(xù)流合成，是一個將學術研究與產(chǎn)業(yè)價值緊密結(jié)合的典范案例。它不僅展示了流動化學在處理高活性金屬有機反應時的天然優(yōu)勢，更證明了：

連續(xù)流技術并非僅僅替代批處理，而是通過“重新設計反應路徑”實現(xiàn)質(zhì)的飛躍。

對于制藥企業(yè)而言，當面對類似Crisaborole這樣的強放熱、中間體不穩(wěn)定、放大風險高的反應時，連續(xù)流正從“可選項”變?yōu)椤皟?yōu)選項”。

參考文獻

[1] Flow Process for Production of Crisaborole Using Organolithium Chemistry with Control over Impurity Formation (C. Singh Bohara, M. Singh Phull, S. Pabbaraja, ACS Omega, 2025, 10, 55920). https://doi.org/10.1021/acsomega.5c07458

[2] (a) Phosphodiesterase inhibitors (V. Boswell-Smith, D. Spina, C. P. Page, Br. J. Pharmacol., 2006, 147, S252) https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706495;

(b) ABCD of the phosphodiesterase family: interaction and differential activity in COPD (D. Halpin, Int. J. Chronic. Obstruct. Pulmon. Dis., 2008, 3 (4), 543). https://doi.org/10.2147/COPD.S1761

參考網(wǎng)址：

https://www.vapourtec.com/news/crisaborole-lithiation-cyclisation/

如果您對上述產(chǎn)品感興趣，可隨時聯(lián)系德祥科技，可撥打熱線400-006-9696或點擊下方鏈接填寫咨詢表單。

點擊填寫表單咨詢產(chǎn)品

Vapourtec

英國Vapourtec是德祥集團資深合作伙伴之一。英國Vapourtec公司成立于2003年，專業(yè)致力于研發(fā)和生產(chǎn)流動合成儀。并在世界領先的制藥公司中被廣泛使用。

其生產(chǎn)的R系列產(chǎn)品質(zhì)量可靠、性能成熟，高效能模塊系統(tǒng)可隨您的生產(chǎn)需要無縫擴大，確保能滿足您的業(yè)務發(fā)展需求。

新型的E系列操作界面清晰、簡單、觸摸屏操控，開機即用式、無需培訓或少量培訓即可上手使用。

同時針對性的反應器如光化學反應器、離子電化學反應器等提高對應反應的效率。

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設立分公司。主要服務于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個辦事處和銷售網(wǎng)點，5個維修中心和2個樣機實驗室。

30多年來，德祥一直深耕于科學儀器行業(yè)，主營產(chǎn)品有實驗室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過程控制設備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務包含儀器代理，維修售后，實驗室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機構、檢驗機構及知名企業(yè)保持密切合作，服務客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實驗室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個行業(yè)及領域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學儀器供應商，為此我們從未停止前進的腳步。

我們始終相信，每一天都在使這個世界變得更美好！