Vapourtec系統(tǒng)安全擴(kuò)大重氮鹽和疊氮化物連續(xù)流合成規(guī)模
Hansjoerg Lehmann,* Thomas Ruppen, and Thomas Knoepfel
諾華公司全球發(fā)現(xiàn)化學(xué)小組的研究人員成功地利用 Vapourtec R 系列系統(tǒng)安全地放大了關(guān)鍵 2H-吲唑 5b 的制備規(guī)模,在一個(gè)需要重氮化、形成疊氮化物和環(huán)化的伸縮過(guò)程中,眾所周知,所有這些過(guò)程如果大規(guī)模進(jìn)行都是危險(xiǎn)的,圖 1,[1]。
圖 1:合成 TRL7 和 TRL8 拮抗劑 12 的關(guān)鍵中間體。
關(guān)鍵化合物的發(fā)現(xiàn)是由藥物化學(xué)家進(jìn)行的,最初的路線是在小規(guī)模批量模式下完成的。然而,隨著項(xiàng)目向臨床前研究推進(jìn),所需的化合物數(shù)量越來(lái)越大,出于安全考慮,采用批量模式已不再可行。
避免分離高活性重氮和疊氮物種;
可以仔細(xì)控制反應(yīng)溫度,將熱失控的風(fēng)險(xiǎn)降低;
控制反應(yīng),減少不良副產(chǎn)物的生成;
通過(guò)連續(xù)處理和伸縮反應(yīng)步驟,可快速合成大量材料。
小心控制溫度也是這一反應(yīng)過(guò)程的關(guān)鍵,溫度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)、中間體不穩(wěn)定以及副產(chǎn)品生成增加。配備了兩個(gè)冷卻反應(yīng)器的 Vapourtec RS-300 可以快速制備疊氮化物,且收率極高。 在這兩個(gè)步驟中,副產(chǎn)物的減少使得使用流動(dòng)法制備的總體產(chǎn)品純度高于間歇法,從而可以用簡(jiǎn)單的結(jié)晶取代后期化合物的柱層析。最后,化學(xué)開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)只需對(duì)所披露的流程稍作調(diào)整,就能將 100 克刻度調(diào)整為公斤刻度。